Síntesis y evaluación preliminar de la posible actividad antimalárica y antineoplásica de derivados 7-cloroquinolina-4-sustituidos / Synthesis and preliminary evaluation of antimalarial and antineoplastic possible activity of 7-chloroquinoline-4-substituted derivatives

En el presente trabajo se describe la síntesis y la evaluación de la posible actividad Antimalárica y Antineoplásica de una serie de derivados 7-cloroquinolina-4-sustituidos. La estrategia empleada para la síntesis comienza con las obtención de los intermediarios clave 1-(3 ó 4-(7-cloroquinolin-4-ilamino)fenil)etanona (2 y 3) mediante una sustitución nucleofílica aromática entre la 4,7-dicloroquinolina y la 3 y/o 4-amino acetofenona. Los derivados (E)-1-(3 ó 4-(7-cloroquinolin-4-ilamino)fenil)-3-(fenilsustituido)prop-2-eno-1-ona (4 y 5), se sintetizaron a través de una condensación aldólica de Claisen-Schmidt entre los intermediarios clave y diferentes benzaldehídos sustituidos. Los derivados 7-cloro-N-(3 ó 4-(4,5-dihidro-5-(fenilsustituido)-1H-pirazol-3-il)fenil)quinolin-4-amina (6 y 7) y los 1-(3 ó 4-(7-cloroquinolin-4-ilamino)fenil)-3-(fenilsustituido)propano-1-ona (8 y 9) se diseñaron por modificación molecular de la cetona a,b-insaturada de los compuestos finales 4 y 5, (metodología clásica de la Química Medicinal) para obtener dichos derivados rígidos 6 y 7, mediante la formación de un anillo D2-pirazolina y flexibles 8 y 9, a través de su reducción. La síntesis de los derivados 6 y 7 se realizó mediante una reacción de ciclo-condensación con hidrazina monohidratada y los derivados 8 y 9, se obtuvieron a través de una hidrogenación catalítica. En la evaluación de la actividad Antimalárica in vitro se evidenció que los derivados 4, 5, 6 y 7, mostraron actividades inhibitorias la formación de la b hematina importantes (superior al 70 %), siendo los más activos: 4l, 5g, 5c, 5g y 6e, 6f con valores comparable al de la CQ. En la evaluación Antimalárica in vivo se encontró que el derivado 4e fue el más activo con 26,4 días de sobrevivencia post-infección (230 % de incremento) y una parasitemia de 2,4 % (96 % de reducción). Con respecto a los resultados obtenidos en el efecto de estos derivados sobre la viabilidad y proliferación de las líneas celulares neoplásicas Jurkat E6.1, HL60, MCF-7 y A549, los compuestos 4a, 4g, 4l, 4m y 6e mostraron la mayor actividad inhibitoria del crecimiento de las células leucémicas HL60 después de 24h de tratamiento con valores de CI50 de 1,19 µM, 1,08 µM, 0,59 µM, 0,43 µM y 0,94 µM (hasta 3 y 100 veces más activos que la doxorubicina y que la CQ, respectivamente). En lo referente a la evaluación de la actividad proapoptótica en las líneas celulares neoplásicas Jurkat E6.1, HL60, MCF-7 y A549, se evidenció que los derivados 4, 5 y 6, al igual que los controles, generaron un aumento en el porcentaje de células positivas para la Anexina V/FITC dependiente de la dosis (apoptosis temprana y tardía). Ninguno de estos derivados indujo el proceso de necrosis en estas células.

The present investigation describes the synthesis and evaluation of the Antimalarial and Antineoplastic activity possible a series of derivatives of 7-substituted-4-chloro-quinoline. The strategy employed for the synthesis begins with preparation of the key intermediate 1-(3 or 4-(7-chloroquinolin-4-ylamino) phenyl)ethanone (2and 3) by a nucleophilic aromatic substitution between 4,7-dichloroquinoline and the 3 and/or4-amino acetophenone. The derivatives (E)-1-(3 or 4-(7-chloroquinolin-4-ylamino) phenyl)-3-(substitutedphenyl)prop-2-en-1-one (4and 5), were synthesized a through aldol condensation Claisen-Schmidt among different key intermediates and substituted benzaldehydes. The resulting 7-chloro-N-(3 or 4-(4,5-dihydro-5-(substitutedphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)quinolin-4-amine (6 and 7) and 7-chloro-4-[(3 or 4-(substituted phenyl)ethylcarbonyl)phenyl]aminoquinoline(8 and 9) were designed for the molecular modification , -unsaturated ketone of the final compounds 4and 5 (classic methodology Medicinal Chemistry) for said rigid derivatives 6and 7, through the formation of a 2-pyrazoline ring flexible and 8and 9, through its reduction. The synthesis of derivatives 6and 7were performed using a cycle-condensation reaction with hydrazine monohydrate and 8and 9derivatives were obtained via a catalytic hydrogenation. In the assessment of antimalarial activity in vitro was demonstrated that derivatives 4, 5, 6and 7showed inhibitory activities forming the major hematin (above 70%), being more active: 4l, 5g, 5c, 5g, 6eand 6f,with values comparable to that of CQ. In vivoantimalarial evaluation found that the derivative 4ewas most active with survival 26.4 dayspost-infection (230% increase) and a parasitemia of 2.4% (96% reduction). With regard to the results on the effect of these derivatives on the viability and proliferation of neoplastic cell lines Jurkat E6.1, HL60, MCF-7 and A549, compounds 4a, 4g, 4l,4mand 6eshow greater activity growth inhibitory HL60 leukemia cells after 24 h of treatment with IC50values of 1.19µM, 1.08µM, 0.59µM, 0.43µMand 0.94 M (to 3 and 100 times more active than doxorubicin and the CQ, respectively). Regarding the evaluation of pro-apoptotic activity on neoplastic cell lines Jurkat E6.1, HL60, MCF-7 and A549, was demonstrated that derivatives 4, 5and 6, like the controls, an increase in generated percentage of cells positive for Annexin V/FITC dose dependent (early andlate apoptosis). None of these derivatives induced necrosis process in these cells.